Un hallazgo del CNIO explica qué ocurre pocas horas después de la fecundación: el ovocito pasa de dos a cuatro células ya pluripotentes gracias a un retrovirus endógeno ancestral
JOSÉ PICHEL / EL CONFIDENCIAL
Hace más de 500 millones de años, el planeta Tierra vivió un gran estallido de vida conocido como Explosión Cámbrica que dio lugar a los animales que existen en la actualidad. En ese momento, algunos virus infectaron a organismos primitivos, los primeros seres que tenían más de una célula y que estaban llamados a conquistar el mundo a partir de ese momento. Ese material genético viral se integró en ellos y todavía sigue formando parte de nuestro ADN, pero hasta ahora pensábamos que apenas tenía ninguna función importante. Nada más lejos de la realidad.
Una investigación publicada en la revista Science Advances cambia por completo esta idea al demostrar que el material genético de uno de esos virus resulta indispensable para el desarrollo de los embriones. Pocas horas después de la fecundación, el ovocito pasa de dos a cuatro células que se convierten en pluripotentes, es decir, que pueden diferenciarse en células de cualquier tejido especializado del organismo. El retrovirus endógeno MERVL, conservado en el genoma animal durante cientos de millones de años a través de la evolución, marca el ritmo de ese proceso, según este estudio de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid.
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El artículo describe el mecanismo por el cual una proteína de ese antiguo virus, denominada MERVL-gag, controla la transición entre las dos primeras células totipotentes, formadas tras la fecundación del óvulo y el espermatozoide y capaces de generar un organismo completo, a cuatro células pluripotentes, es decir, que dan lugar a los distintos tipos de tejidos y órganos, pero ya no son tan versátiles. Ese es el momento clave en el que comienza a desarrollarse un embrión. El papel del material genético del retrovirus endógeno se desconocía, una información que podría ser útil para la medicina regenerativa y para desarrollar embriones artificiales.
Por primera vez, una investigación describe “el papel de los retrovirus endógenos en el desarrollo de embriones de ratón, específicamente, en la transición de la totipotencia a la pluripotencia, que ocurre poco después de la fertilización”, explica a El Confidencial Nabil Djouder, líder del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO. Aunque queda por demostrar un mecanismo similar específico en humanos, aclara, “si es el caso, abriría nuevas vías a la investigación en los campos de la biología del desarrollo y de la medicina regenerativa incluyendo la modelización de enfermedades y la creación de embriones artificiales”.
El desconocido papel de un virus ancestral
El equipo de Djouder lleva años estudiando un gen denominado URI. Hace tiempo habían descubierto que cuando se elimina en animales de laboratorio ni siquiera llegan a desarrollarse los embriones. Esto se debe a que URI hace posible la acción de los factores de pluripotencia, las moléculas que permiten que las células totipotentes iniciales realicen una transición para adquirir sus nuevas cualidades, dando origen a distintos tipos de tejidos. En este nuevo trabajo han descubierto que la proteína vírica MERVL-gag controla la acción de este gen tan importante.
Cuando solo hay dos células, los niveles de MERVL-gag son muy altos e impiden que URI actúe. Después, la expresión de esta proteína va descendiendo paulatinamente, de manera que el gen empieza a cumplir su función. Así, se pasa a las cuatro células pluripotentes y el embrión tiene vía libre para desarrollarse. Todo ocurre en una “transición suave”, según los investigadores, y por medio de un mecanismo controlado por el material genético que aporta un retrovirus endógeno ancestral, cuyo papel era totalmente desconocido hasta ahora.
Aproximadamente, un 8% del genoma humano está formado regiones que no parecían codificar proteínas ni tener funciones conocidas. Los retrovirus endógenos humanos como MERVL era una parte de estas secciones. Hasta hace poco se le había dado tan poca importancia que esa parte de nuestro material genético se llamaba ADN basura. Como no se había descubierto ninguna utilidad, se consideraba “inservible o incluso perjudicial”, apunta Sergio de la Rosa, primer firmante del artículo, también investigar del CNIO.
El ‘ADN basura’ ya no lo es
“Intuitivamente, se pensaba que tener virus en el genoma no podía ser bueno, pero en los últimos años nos estamos dando cuenta de que estos retrovirus, que han coevolucionado con nosotros a lo largo de millones de años, cumplen funciones importantes, como regular otros genes”, asegura el autor del trabajo. De hecho, ahora “es un campo de investigación muy activo”.
A medida que la investigación genómica ha ido avanzando se ha descubierto que los retrovirus endógenos desempeñan un rol en la regulación génica y la respuesta inmunológica. El artículo que acaba de publicar Science Advances muestra ahora que también tienen lo tienen en el desarrollo embrionario. “Cada vez se reconoce más la complejidad y la importancia de todo el genoma, incluidas las secuencias no codificantes. Los retrovirus endógenos y otros elementos genéticos considerados anteriormente como inactivos o sin función aparente ahora son objeto de un mayor interés y estudio en la investigación genómica y biológica”, afirma Djouder.
Por eso, cree que su hallazgo sobre MERVL, aunque llamativo, no va a ser la excepción, sino la norma. “Otros retrovirus endógenos podrían tener funciones específicas en diferentes contextos o etapas del desarrollo”, opina. Este descubrimiento, realizado a través de técnicas sofisticadas de embriología in vitro e in vivo, incluyendo ratones genéticamente modificados, y técnicas de bioquímica y biología celular, puede marcar el camino a otros.
Una coevolución beneficiosa
Ese material genético que tiene un papel crucial, al menos en los ratones y probablemente en todas las especies animales, ¿sigue siendo el mismo que infectó a unas células hace cientos de millones de años en un planeta de características muy primitivas? Los científicos hablan de una «coevolución simbiótica», es decir, “una relación dinámica y beneficiosa entre los retrovirus y sus células hospedadoras a lo largo del tiempo evolutivo”. Aunque el ADN de los retrovirus puede haber experimentado ciertos cambios durante la evolución, algunos elementos pueden haberse conservado a lo largo del tiempo, según los científicos del CNIO.
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Inicialmente, eran virus que se introdujeron en las células para replicarse, como ocurre con cualquier infección. Sin embargo, su material genético pasó a formar parte del genoma de esos organismos y ha llegado hasta nuestra especie, evolucionando con ella. Esto implica “una adaptación mutua entre los retrovirus y sus hospedadores, lo que podría haber llevado a cierta estabilidad en las interacciones entre ambos”. Por lo tanto, “mientras que algunos elementos del ADN retroviral podrían haber cambiado, otros pueden haberse mantenido relativamente conservados”, comenta Djouder.
Todos los nuevos datos que aporta este trabajo permiten entender mucho mejor cómo se inicia el desarrollo de un embrión, una relación a tres bandas entre la proteína MERVL-gag, el gen URI y los factores de pluripotencia, que se coordinan perfectamente. Los científicos del CNIO creen que esta nueva información puede tener aplicaciones prácticas, “abriendo nuevas vías de investigación en el campo de la biología del desarrollo, incluso para la creación de embriones artificiales”, modelos que podrían servir para entender mejor problemas genéticos o abortos espontáneos.